Zonulin ist in den vergangenen Jahren zu einem viel diskutierten Begriff geworden. Im Internet wird häufig behauptet, ein erhöhter Zonulinspiegel führe zu einem „Leaky-Gut-Syndrom“ (durchlässigen Darm) und sei dadurch für zahlreiche Autoimmunerkrankungen verantwortlich. Teilweise werden gleichzeitig Nahrungsergänzungsmittel angeboten, mit denen sich der Zonulinwert angeblich senken lasse.
Die wissenschaftliche Geschichte ist allerdings deutlich differenzierter. Zonulin ist tatsächlich an der Regulation der Durchlässigkeit der Darmbarriere beteiligt. Es gibt außerdem Hinweise darauf, dass Veränderungen der Darmbarriere bei verschiedenen entzündlichen und immunologisch vermittelten Erkrankungen eine Rolle spielen. Die Aussage „Zonulin ist für Autoimmunerkrankungen verantwortlich“ geht jedoch deutlich über das hinaus, was die derzeitige Evidenz hergibt.
Was ist Zonulin überhaupt?
Unser Darm ist keineswegs eine vollkommen dichte Röhre. Die Darmwand muss einerseits Nährstoffe, Wasser und Elektrolyte aufnehmen, andererseits aber verhindern, dass größere Moleküle, Bakterien und andere Bestandteile des Darminhalts unkontrolliert in den Körper gelangen.
Eine wichtige Rolle spielen dabei die sogenannten Tight Junctions. Das sind Proteinstrukturen zwischen benachbarten Darmepithelzellen. Sie funktionieren gewissermaßen wie regulierbare Dichtungen.
Bereits Ende der 1990er- und Anfang der 2000er-Jahre untersuchten Forscher um Alessio Fasano einen Mechanismus, der diese Verbindungen vorübergehend lockern kann. Dabei wurde das Protein Zonulin beschrieben. Die ursprünglichen Arbeiten zeigten, dass Zonulin die Durchlässigkeit der epithelialen Barriere beeinflussen kann. Die erste wichtige Veröffentlichung erschien 2000 im Lancet.
Eine weitere frühe Arbeit untersuchte die Wirkung von humanem Zonulin auf die Tight Junctions und beschrieb eine reversible Erhöhung der Durchlässigkeit.
Das ist ein wichtiger Befund: Die Darmbarriere ist dynamisch und Zonulin gehört zu den Signalwegen, die an ihrer Regulation beteiligt sind.
Von Zonulin zu „Leaky Gut“
Aus diesen Erkenntnissen entwickelte sich das Konzept der erhöhten intestinalen Permeabilität, umgangssprachlich häufig als „Leaky Gut“ bezeichnet.
Gemeint ist damit, dass die Barriere zwischen Darminhalt und Gewebe durchlässiger ist als unter normalen Bedingungen. Dadurch können beispielsweise bestimmte Nahrungsbestandteile oder mikrobielle Moleküle leichter mit dem Immunsystem in Kontakt kommen.
Das ist biologisch plausibel. Das Immunsystem des Darms muss schließlich ständig entscheiden, welche Bestandteile der Außenwelt toleriert werden und auf welche reagiert werden muss.
Eine Übersichtsarbeit von Fasano beschreibt diesen Zusammenhang ausführlich und diskutiert die mögliche Rolle von Zonulin bei immunvermittelten Erkrankungen. „Intestinal permeability and its regulation by zonulin“ ist eine gute Einführung in das Konzept.
Entscheidend ist jedoch die Unterscheidung zwischen Zusammenhang und Ursache.
Wenn bei einer Erkrankung eine erhöhte Darmdurchlässigkeit beobachtet wird, bedeutet das zunächst nicht, dass diese erhöhte Durchlässigkeit die Erkrankung verursacht. Sie könnte Ursache, Folge oder Teil eines komplexen Wechselspiels sein.
Was hat Zonulin mit Autoimmunerkrankungen zu tun?
Bei einigen Autoimmunerkrankungen wurden Veränderungen der Darmbarriere beziehungsweise des Zonulin-Signalwegs beobachtet. Ein besonders bekanntes Beispiel ist Zöliakie. Das ist eine chronische Autoimmunerkrankung des Dünndarms, die durch eine lebenslange Unverträglichkeit gegenüber dem Klebereiweiß Gluten ausgelöst wird
Auch beim Typ-1-Diabetes wurden Zusammenhänge untersucht. Eine Studie aus dem Jahr 2006 fand bei einem Teil der Patienten erhöhte Zonulinwerte und eine erhöhte intestinale Permeabilität. Interessanterweise wurden erhöhte Werte bei einigen Personen bereits vor dem Auftreten des Typ-1-Diabetes beobachtet.
Solche Ergebnisse sind wissenschaftlich interessant, weil sie die Hypothese unterstützen, dass Veränderungen der Darmbarriere zumindest bei bestimmten genetisch anfälligen Personen an immunologischen Prozessen beteiligt sein könnten.
Auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, wurde der Zonulin-/Haptoglobin-2-Signalweg untersucht.
Daraus ergibt sich eine plausible Hypothese:
Genetische Veranlagung + Umweltfaktoren + Veränderungen des Darmmikrobioms + veränderte Darmbarriere + Immunreaktion könnten sich gegenseitig beeinflussen.
Das ist allerdings etwas anderes als die Aussage, Zonulin sei die alleinige oder zentrale Ursache „der Autoimmunerkrankungen“.
Eine wichtige Entdeckung: Zonulin ist Prä-Haptoglobin-2
Ein entscheidender Schritt in der Forschung erfolgte 2009. Forscher konnten menschliches Zonulin genauer charakterisieren und identifizierten es als Prä-Haptoglobin-2 (pre-HP2), also die Vorstufe eines Haptoglobin-Proteins.
Diese Erkenntnis ist wichtig, weil sie die molekulare Identität des untersuchten Proteins genauer beschreibt und einen Zusammenhang zwischen Zonulin, Haptoglobin und der Regulation der epithelialen Barriere herstellt.
Damit wurde die Zonulin-Forschung biologisch konkreter: Es handelt sich nicht lediglich um einen unspezifischen Laborwert, sondern um einen Bestandteil eines realen Signalwegs.
Das große Problem: Was messen kommerzielle „Zonulin-Tests“ eigentlich?
Hier liegt wahrscheinlich der wichtigste Punkt für die Bewertung von Werbeaussagen über Zonulin. Ein verbreiteter kommerzieller ELISA-Test, der als „Zonulin-Test“ verkauft beziehungsweise in Studien verwendet wurde, ist wissenschaftlich erheblich kritisiert worden.
Eine 2019 veröffentlichte Untersuchung analysierte, was diese kommerziellen Tests tatsächlich erkennen. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass die untersuchten Tests nicht zuverlässig das tatsächliche Zonulin beziehungsweise Prä-Haptoglobin-2 messen. Stattdessen wurden unter anderem Haptoglobin und Komplement C3 beziehungsweise andere Proteine als mögliche erkannte Bestandteile identifiziert.
Eine weitere Untersuchung kam zu einem ähnlichen Ergebnis: Ein häufig verwendeter kommerzieller ELISA erkannte offenbar nicht Prä-Haptoglobin-2, sondern andere Proteine; als möglicher Kandidat wurde unter anderem Properdin diskutiert.
Noch problematischer wird dies durch eine Untersuchung aus 2021. Dort stimmten die gemessenen zirkulierenden „Zonulin“-Werte nicht zuverlässig mit Prä-Haptoglobin-2 und mit Messungen der tatsächlichen Darmdurchlässigkeit überein. Die Autoren kommen deshalb zu dem Schluss, dass solche Werte nicht ohne Weiteres als Maß für die Durchlässigkeit des Darms interpretiert werden können.
Das bedeutet nicht, dass Zonulin unwichtig oder „erfunden“ wäre. Es bedeutet vielmehr:
Ein gemessener Laborwert mit der Bezeichnung „Zonulin“ ist nicht automatisch ein zuverlässiges Maß für die biologische Aktivität des Zonulin-Signalwegs oder für ein Leaky-Gut-Syndrom.
Das ist für kommerzielle Aussagen über Nahrungsergänzungsmittel ausgesprochen relevant.
Kann man Zonulin überhaupt sinnvoll beeinflussen?
Hier gibt es tatsächlich Forschung. Beispielsweise wurden Probiotika in verschiedenen klinischen Studien untersucht. Eine Meta-Analyse von neun Studien mit insgesamt 939 Teilnehmern fand eine Verringerung der gemessenen Serum-Zonulinwerte durch Probiotika beziehungsweise Synbiotika. Allerdings war die Heterogenität zwischen den Studien sehr hoch, weshalb die Autoren ausdrücklich zu Vorsicht bei der Interpretation auffordern.
Auch neuere randomisierte Studien berichten teilweise über niedrigere gemessene Zonulinwerte nach bestimmten Probiotika-Interventionen. Eine 2026 publizierte randomisierte Studie fand beispielsweise eine statistisch signifikante Abnahme eines als Serum-Zonulin bestimmten Parameters bei untergewichtigen Erwachsenen.
Solche Ergebnisse zeigen jedoch zunächst nur, dass bestimmte Interventionen einen gemessenen Parameter verändern können. Daraus folgt nicht automatisch, dass dadurch eine Autoimmunerkrankung verhindert oder geheilt wird.
Genau diese Unterscheidung ist bei Nahrungsergänzungsmitteln entscheidend. Was vielleicht sogar positiv zu sehen ist, weil man als Verbraucher nicht auf teure Pharmazulassungen angewiesen ist, wenn man den Wert durch Lebensmittel oder Lebensmittelergänzungen beeinflussen kann.
Ein interessanter Gegenbeweis aus der Medikamentenforschung
Besonders aufschlussreich ist, dass die Wissenschaft sogar gezielt versucht hat, den Zonulin-Signalweg pharmakologisch zu beeinflussen. Der Wirkstoff Larazotid (larazotide acetate) wurde entwickelt, um die Öffnung der Tight Junctions zu beeinflussen. Besonders intensiv wurde er bei Zöliakie untersucht.
In einer randomisierten Studie mit 184 Zöliakiepatienten unter Glutenbelastung konnte Larazotid bestimmte Symptome und immunologische Reaktionen reduzieren. Eine Veränderung des untersuchten Permeabilitätsparameters zeigte sich dagegen nicht signifikant. Eine weitere größere Studie bei Zöliakiepatienten fand bei einer niedrigen Dosis eine Verbesserung bestimmter Symptome.
Eine systematische Auswertung randomisierter Studien kam jedoch zu dem Ergebnis, dass sich der wichtige Lactulose/Mannitol-Parameter der intestinalen Permeabilität gegenüber Placebo nicht eindeutig verbesserte.
Das ist ein gutes Beispiel dafür, wie vorsichtig man von einem biologisch plausiblen Mechanismus auf eine klinische Behandlung schließen muss. Und andererseits ein Zeichen, dass die Beeinflussung des Zonulins tatsächlich als möglich und sinnvoll erachtet wird. Nur eben nicht an Lebensmitteln erforscht wird, sondern an Mitteln, die patentierbar sind.
Aber zurück zur Aussage „Zonulin verursacht Autoimmunerkrankungen“
Nach dem heutigen Forschungsstand wäre diese Aussage zu stark. Wissenschaftlich besser abgesichert ist folgende Formulierung:
Der Zonulin-Signalweg kann die Darmbarriere regulieren. Veränderungen der intestinalen Permeabilität stehen mit verschiedenen entzündlichen und immunologisch vermittelten Erkrankungen in Zusammenhang. Bei einigen Erkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass eine veränderte Darmbarriere an der Krankheitsentstehung oder Krankheitsaktivität beteiligt sein könnte. Ob und in welchem Ausmaß Zonulin dabei Ursache, Vermittler, Folge oder lediglich ein Begleitphänomen ist, hängt von der jeweiligen Erkrankung ab und ist teilweise noch Gegenstand der Forschung.
Und was ist von einem Nahrungsergänzungsmittel zu halten, das den Zonulinwert senkt?
Hier sollte man zwei völlig unterschiedliche Fragen auseinanderhalten:
- Senkt das Produkt einen bestimmten gemessenen Zonulinwert?
- Verbessert das Produkt dadurch eine Erkrankung oder verhindert sie?
Die erste Frage kann unter Umständen durch eine klinische Studie untersucht werden, oder indem man, so umstritten die Laborergebnisse auch sein mögen, durch eigene Laboruntersuchungen prüfen. Die zweite Frage benötigt wesentlich stärkere Evidenz: randomisierte kontrollierte Studien mit klinisch relevanten Endpunkten, ausreichenden Teilnehmerzahlen und einer zuverlässigen Messung des zugrunde liegenden biologischen Mechanismus.
Dass ein Nahrungsergänzungsmittel beispielsweise den Wert eines kommerziellen Zonulin-ELISA senkt, wäre daher für sich genommen kein Beweis, dass es den Darm „abdichtet“ oder eine Autoimmunerkrankung behandelt. Das gilt besonders angesichts der oben beschriebenen Probleme mit einigen kommerziellen Zonulin-Assays.
Also als Verbraucher sieht man die Situation mit einem lachenden und einem weinenden Auge. Bewiesen ist nichts, weil der Beweis zu teuer wäre, aber dafür ist es wesentlich günstiger, solche unbewiesene und als Lebensmittel frei verfügbare Mittel ausprobieren zu können, statt auf patentierte Arzneimittel und verschreibungspflichtige Arzneimittel angewiesen zu sein.
Zusammenfassung
Zonulin ist kein wissenschaftlicher Mythos. Es gibt einen realen biologischen Signalweg, der an der Regulation von Tight Junctions und damit an der intestinalen Barriere beteiligt ist. Die Forschung dazu begann vor mehr als 25 Jahren und hat interessante Zusammenhänge mit Zöliakie, Typ-1-Diabetes, entzündlichen Darmerkrankungen und anderen immunologisch vermittelten Erkrankungen aufgezeigt.
Gleichzeitig ist die populäre Darstellung „Zonulin macht den Darm löchrig und verursacht dadurch Autoimmunerkrankungen“ eine Vereinfachung.
Besonders wichtig ist die wissenschaftliche Kritik an kommerziellen Zonulin-Bluttests. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass verbreitete ELISA-Verfahren möglicherweise gar nicht das messen, was ihr Name suggeriert. Damit wird auch die Interpretation individueller „Zonulinwerte“ schwieriger.
Und schließlich gilt: Ein sinkender Zonulinwert ist kein klinischer Beweis für eine Verbesserung einer Autoimmunerkrankung. Für die meisten Autoimmunerkrankungen gibt es derzeit keinen „etablierten seriösen medizinischen Ansatz„, bei dem die routinemäßige Messung und anschließende Senkung eines Zonulinwertes als Therapiegrundlage empfohlen wird.
Bild: Screenshot eines Videos über das Leaky-Gut-Syndrom
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