Wie analysiert das RKI Studien zur Impfeffektivität?

Das RKI analysiert Studien zur Impfeffektivität eigentlich nach hohen Maßstäben. Im Detail werden diese Ansprüche aber vernachlässigt. Die fragwürdige Qualität der Daten fließt nicht in die Bewertung ein. Nüchtern betrachtet ergibt sich daraus keinerlei Evidenz für nachhaltige oder relevante positive Wirkungen der Impfungen, weder für symptomatische Erkrankungen noch für schwere Verläufe oder gar Vermeidung von Tod. Viel wahrscheinlicher ist aber, dass die Impfungen sogar mit einer Zunahme der Gesamtsterblichkeit einhergehen.

Hintergrund

In seiner Videokolumne Karltext vom 16. Juni 2022 gestand der deutsche Gesundheitsminister Karl Lauterbach erstmals ein, dass nach Covid-19 Impfungen „in sehr seltenen Fälle auch entsprechende Nebenwirkungen vorkommen können“, darunter auch schwere. Das Risiko, durch die Impfung zur sterben sei aber „extrem gering“. Explizit nannte er „Thrombosen im Gehirn“. Weniger als 1 von 25.000 würden überhaupt Komplikationen entwickeln und davon sei nur in einem kleinen Teil die Komplikation tödlich. Dagegen sei die Wahrscheinlichkeit, an Covid-19 zu versterben sei „viel, viel, viel höher“.

Worauf basiert aber die Einschätzung des Ministers, dass die Covid-Impfungen derart nützlich seien, dass sie viele Todesfälle und schwere Verläufe vermeiden könnten? Und das auch noch unterm Strich, also unter Berücksichtigung aller Risiken. Denn für die Betroffenen ist es ja egal, ob er an Covid-19 oder an der Impfung stirbt.

Ein paar Hinweise dazu gab Dr. Wichmann vom RKI in der Verhandlung zur Duldungspflicht bei der Bundeswehr vom 6. Juni 2022 vor dem Bundesverwaltungsgericht in Leipzig. Dort erklärte er, dass das RKI sorgfältig und systematisch alle Studien zur Wirksamkeit auswerte. Details nannte er dort nicht, aber auf einer FAQ-Seite des RKI (dort „Wie wirksam sind die COVID-19-Impfstoffe“) findet man Verlinkungen zu Living Systematic Reviews (LSR), die von einer Reihe von RKI-Mitarbeitern verfasst wurden, darunter auch Dr. Wichmann als Koautor. An dieser Stelle möchte ich nur die aktuelle, die dritte Imterimanalyse vom 27. Mai 2022 eingehen, die das Thema „Omikron-Variante“ behandelte. Denn nach offizieller Darstellung ist diese ja die derzeit vorherrschende Variante. Zudem man kann davon ausgehen, dass frühere Varianten, also insbesondere die Wuhan-Variante, aber vermutlich auch die „Delta-Variante“ ausgestorben sind.

In der Tat erfüllt dieser Living Systematic Review formal höchste wissenschaftliche Ansprüche. Vorbildlich sind:

• Das Risiko für Verfälschungen (risk of bias, auch Neigung) wurde nach den Kriterien von ROBINS-I bewertet. Die Kategorien sind low (gering, dies ist eigentlich nur randomisierte Studien von hoher Qualität zu erreichen), moderate (mäßig), serious (schwerwiegend) und critical (kritisch, bedenklich).
• Die Zuverlässigkeit der Evidenz wurde nach dem GRADE-Schema bewertet.
• Der Analysenplan wurde registriert und vor Beginn der Auswertungen veröffentlicht.

Auch die Zusammenfassung trägt diesen Qualitätsansprüchen im Prinzip Rechnung, denn dort heißt es:

“Risk of bias was moderate to critical across studies and outcomes. GRADE-certainty was very low for all outcomes.”
<Das Risiko für Verfälschungen (oder Neigung) war mäßig bis kritisch über alle Studien und alle Endpunkte hinweg. Die Zuverlässigkeit nach GRADE war sehr niedrig für alle Endpunkt.>

Angesichts dieser Bewertungen verwundern die Schlussfolgerungen in den darauffolgenden Zeilen:

“Under the Omicron variant, effectiveness of EU-licensed COVID-19 vaccines in preventing any SARS-CoV-2 infection or mild disease is low and only short-lasting after primary immunization, but can be improved by booster vaccination. VE against severe COVID-19 remains high and is long-lasting, especially after receiving the booster vaccination.”
<Unter der Omikronvariante ist die Wirksamkeit der in der EU zugelassenen COVID-19 Impfstoffe zur Vermeidung von SARS-CoV-2 Infektionen oder leichten Erkrankungen gering und nur von kurzer Dauer nach primärer Immunisierung, aber kann durch Booster-Impfungen verbessert werden. Die Impfwirksamkeit (vaccine efficacy, VE) gegen schwere COVID-19-Verläufe bleibt hoch und ist anhaltend, insbesondere nach der Booster-Impfung.>

Nun muss man unbedingt noch die folgende, sehr naheliegende Regel berücksichtigen, die die Autoren von ROBINS-I ausdrücklich empfahlen:

“We recommend against including studies assessed as at “Critical risk” of bias in any meta-analysis, and advocate caution for studies assessed as at “Serious risk” of bias.”
<Wir sprechen uns gegen den Einschluss von Studien mit der Bewertung „kritisches Bias-Risiko“ in irgendwelchen Meta-Analysen aus und raten zu Vorsicht bei Studien mit „schwerwiegendem Bias-Risiko“. >

Es gab tatsächlich keine Meta-Analyse in jener dritten Imterimanalyse vom 27. Mai 2022, also ein „Poolen“, d.h. Zusammenrechnung aller Ergebnisse zu einem einzigen Punktschätzer. Gleichwohl berücksichtigen die Schlussfolgerungen diese Problematik unzureichend. Eigentlich hätte man betonen sollen, dass die Schlussfolgerungen auf nur einer einzigen Studie basieren. Und selbst dann wären die Schlussfolgerungen noch fragwürdig – von der empfohlen Vorsicht keine Spur.

Qualitativ hochwertige Analysen lassen derart massive Einschränkungen auch explizit in den Schlussfolgerungen eingehen (z.B. zu probiotics, polio vaccines, impact of vaccination on antibiotic usage).

Risk of bias

Die obige Aussage („Risk of bias was moderate to critical …“) ist allein schon etwas irreführend. Denn die Aussage wäre sowohl mit einer starken Häufung bei mäßigem Bias, einer Normalverteilung oder einer starken Häufung bei kritischem Bias kompatibel. Nur sollten sich Schlussfolgerungen im letzteren Fall zur Fragestellung eigentlich verbieten. Tatsächlich ist es so, dass die Analyse der RKI-Mitarbeiter eine extreme Häufung bei kritischem Bias herausarbeitete.

“Prevention of infection with SARS-CoV-2 Omicron variant (without differentiation between asymptomatic or symptomatic cases)
…
Risk of bias was serious to critical for all assessed studies (see figure 3). Key concern was no or insufficient adjustment for confounders.”

Graphisch stellten die Autoren dies so dar (leider ist keine bessere Auflösung verfügbar):

Das bedeutet, dass in der Gesamtbetrachtung alle Einzelstudien mit serious or critical risk of bias bewertet wurden (Spalte rechts außen mit den roten Punkten). Fast im gleichen Sinne geht es weiter bei den beiden anderen Analysen:

“Prevention of symptomatic COVID-19
…
Risk of bias was serious to critical for all but one of the assessed studies (see figure 5). The remaining study was rated to have a moderate risk..”

Dazu die entsprechende Graphik (leider ist keine bessere Auflösung verfügbar):

Hervorgehoben habe ich die einzige Studie mit lediglich moderate risk of bias.

Und weiter geht es mit dem eigentlich heißen Thema. Auch hier das gleiche Bild:

“Prevention of severe COVID-19 (hospitalization, ICU-admission, or death)
…
In all but one studies risk of bias was serious to critical (see figure 7). The remaining study was rated to have a moderate risk due to the potential for residual confounding.”

Graphisch stellten die Autoren dies so dar (leider ist keine bessere Auflösung verfügbar):

Die einzige Studie, die die RKI-Mitarbeiter zweimal mit lediglich mäßigem Risiko für Verfälschungen bewerteten, war die UK HSA 2022. Bei allen anderen war das Risiko für Verfälschung mindestens schwerwiegend. Keine solide Basis für weitreichende Empfehlungen.

Wie war die Schutzwirkung gegen symptomatische Verläufe?

In Sachen symptomatische COVID-19 Erkrankung schätzte diese Studie die Impfeffektivität bereits 3 Monate nach der Impfung nur noch mit rund 20% ein (siehe LSR, Figure 4). Voraussetzung für eine Zulassung wären aber mindesten 50% Impfeffektivität; und das auf Basis wenigstens einer randomisiert-kontrollierten klinischen Studie, die stets von den Sponsoren auf maximale Trennschärfe hin gestaltet wird. Das Ergebnis kann man also nicht anders als höchst bedenklich für die Impfkampagne bewerten.

Zumal es so ist: Es dürfte eine en Kgeorrelation zwischen der Anzahl symptomatischer Verläufe und der Anzahl schwerer Verläufe geben, denn schwere Verläufe sind ja nur eine Teilmenge aller Verläufe. Warum eine prophylaktische Intervention, die zwar nicht vor milden oder mäßigen Verläufen schützt, dann aber vor schweren Verläufen, die naheliegenderweise selten sind, schützen soll, hat noch niemand plausibel bio–logisch erklärt. Wenn Hersteller aber von einem solchen Effekt überzeugt sind: Warum machen sie dann nicht eine randomisiert-kontrollierte klinische Studie zu dieser Fragestellung?

Die Schätzwerte der UK HSA 2022 für die erste Booster-Impfung waren etwas besser, nämlich bei rund 80% Impfeffektivität. Allerdings gibt es da eine Reihe von schweren Bedenken:

1. Diese Schätzung basiert auf Daten 14 Tage bis 3 Monate nach der Impfung.
2. Hier wie auch sonst war bereits ein Trend zur Abnahme der Impfeffektivität über die Zeit erkennbar.
3. Bei langen Zeiträumen ist zu befürchten, dass durch zwischenzeitlich erfolgte Durchbruchinfektionen die Schutzwirkung auf natürliche Weise gestärkt wurde, also die Wirksamkeit allzu positiv beeinflusst hat.
4. Durch die immer unschärfer werdende Trennung bzw. die immer größer werdenden zeitlichen Abstände und Ungleichgewichte zwischen Geboosterten und Ungeimpften beziehen sich Aussagen zur Impfeffektivität der Booster nur noch auf vermeintlich Vollimmunisierte, aber nicht mehr auf Ungeimpfte.

Angesichts dieser Probleme erscheint die Bewertung von lediglich moderate bias fragwürdig.

Wie war die Schutzwirkung gegen schwere Verläufe oder Tod?

Wie oben gezeigt, war auch hier die UK HSA 2022 die einzige Studie, die die RKI-Mitarbeiter mit lediglich mäßigem Bias bewerteten. Die entsprechenden Schätzwerte aus dieser Studie waren etwas günstiger als die oben genannten Werte, z.B. um die 50% Impfeffektivität 3-6 Monate bzw. rund 30% mehr als 6 Monate nach „vollständiger Immunisierung“ (siehe LSR, Figure 6). Immerhin wurden 2 Wochen bis 3 Monate nach der ersten Booster-Impfung eine Impfeffektivität von rund 80-90% berechnet. Die oben genannten vier Bedenken gelten hier selbstverständlich ebenfalls.

Die etwas höhere Impfeffektivität sollte aber stutzig machen. Denn hier blieb eine riesige Quelle von Bias gänzlich berücksichtigt. Denn diese Impfeffektivität bezog sich, wie in fast allen Beobachtungsstudien zum Thema COVID-19 Impfungen, streng auf Todesfälle mit einem positiven SARS-CoV-2-Test. Spätestens bei Todesfällen führt eine derart begrenzte Sichtweise vollkommen in die Irre, denn alle Todesfälle durch die Impfung, die ja keineswegs so selten sind und meistens innerhalb der ersten 14 Tage nach Impfung auftreten, fallen dabei unter den Tisch. Dies mag bei „symptomatischen Erkrankungen“ noch keine quantitativ bedeutende Rolle spielen, allerdings drehen sich diese Verhältnisse bei schwere Verläufen und erst recht Todesfällen komplett um. Eine selektive Betrachtung von Todesfällen, also Fokussierung of COVID-19 Tote ohne alle anderen Todesursachen zu berücksichtigen, ist völlig wertlos. Behörden, Methodiker und Verbraucherschützer hatten deshalb immer schon, z.B. bei Krebstherapien, gefordert, primär die all cause mortality zu betrachten. Selbst wenn man dies nur sekundär betrachten würde: Eine ungünstige all cause mortality sollte das Ende einer Therapie einläuten.

Was wäre sinnvoll?

Es liegt auf der Hand, dass große randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien das Ideal darstellen, um Fragen zur all cause mortality, aber auch zu allen anderen schwerwiegenden Ereignissen zu klären. Die Zulassungsstudien von Pfizer-Biontech und Moderne waren beide groß genug dafür.

Einschließlich des Follow-ups, also mit Beobachtungen bis zum 13. März 2021, fand man in der Pfizer-Biontech Studie (die Gruppen waren etwa gleich groß).

• 21 Todesfälle nach Comirnaty, 17 nach Placebo

• 268 Teilnehmer mit schwerwiegend unerwünschte Ereignissen (SAE) in beiden Gruppen

Die entsprechenden Daten zu Spikevax, bei einem Median Follow-up von 4 Monaten nach Dosis 2 waren (die Gruppen waren ebenfalls etwa gleich groß):

• 16 Todesfälle in beiden Gruppen.

• 268 Teilnehmer der Spikevax-Gruppe und 292 der Placebo-Gruppe mit SAE.

Eine Gruppe um Peter Doshi fand neulich etwas andere, aber keineswegs günstigere Inzidenzen. Diese Gruppe errechnete sogar für beide Produkte zusammen sogar eine signifikante Erhöhung der schwerwiegenden Ereignisse von besonderem Interesse, welche die Hospitalisierungen wegen COVID-19 aufwog.

Unterm Strich kann daher keine Rede davon sein, dass diese Impfstoffe einen relevanten Nutzen hätten. Leider brachen diese Hersteller danach ihre Studien ab und lösten die vormalige Placebo-Gruppe auf. Ein schwere Verstoß gegen die Auflagen der Zulassungsbehörden und eigentlich nichts anderes als ein Sabotageakt in eigenem Interesse. Erkenntnisgewinn zu Langzeitrisiken ist somit unwiederbringbar verloren.

Mindestens bei der Pfizer-Biontech-Studie muss noch deren Problem in Sachen Good Clinical Practice (GCP) berücksichtigt werden. Wie bei vielen Firmen üblich, stellte der Prüfplan nämlich bereits auf der Titelseite klar, dass man sich an GCP halten werde. Ebenso stellte der Studienbericht ebenfalls auf der Titelseite klar, dass man sich an GCP gehalten habe.

Allerdings gab es neulich in den USA einen Prozess zwischen Pfizer und einer der GCP-Monitore um eben diese Fragestellung. Dabei wusste sich Pfizer nicht mehr anders aus der Bredouille zu helfen, als einen Joker zu ziehen und auf ein Abkommen mit dem US-Verteidigungsministerium zu verweisen, wonach man sich doch nicht an die Regularien halten musste. Das bedeutet zwangsläufig, dass Pfizer zugibt, sich nicht an GCP gehalten zu haben; denn es ging ihnen nur noch um Straffreiheit in dieser Sache.

Die Einhaltung von GCP ist aber essentielle Voraussetzung, dass Zulassungsbehörden überhaupt eine Studie akzeptieren. Es gab und gibt aber keine andere Studie. Notwendig wäre also die sofortige Rücknahme der Zulassung wegen fehlender valider Datenbasis.

Würde man nun also jene Placebo-kontrollierte Studie von Pfizer-Biontech heute und mit diesem Wissen einer risk of bias-Analyse unterziehen, dann müsste sie mit critical bias bewertet werden. Zudem sollte man sich fragen, in welche Richtung die Daten wohl verfälscht worden sind. Nebensächlichkeiten hätten Pfizer sicher nicht veranlasst, diesen Joker zu ziehn.

Erhöhtes Todesfallrisiko?

Zahlreiche Analysen der letzten Zeit deuten auf eine stark erhöhte Zunahme von Todesfällen seit Beginn der Impfkampagne hin. So gibt es valide Schätzungen, wonach die Übersterblichkeit in den USA in 2021 bei 400.000 bis 540.000 Personen lag. Die entsprechenden Schätzungen zu Deutschland sehen allerdings nicht ganz so dramatisch aus, eher zwischen 25.000 und 80.000 Personen. Dies alles betrifft die Übersterblichkeit, also Menschen, die nach Altersadjustierung und unter Berücksichtigung von langfristigen Trends mehr als zu erwarten gestorben sind.

Die Meldungen von Verdachtsfällen auf Impfnebenwirkung mit letalem Ausgang deuten ganz eindeutig auf einen Kausalzusammenhang mit der Impfkampagne ().

1. Todesfälle nach Impfung in USA und Deutschland
   Daten nach US-VAERS-Zählung bis 11. März 2022, Daten aus Deutschland aus dem Sicherheitsbericht des PEI mit Daten bis 31.12.2021. Tag 0 bei VAERS ist Tag der Impfung, der keine 24 Stunden mehr umfasst. Die deutsche Zählung beginnt dagegen immer mit 1.

Zum Vergleich (fast auf der X-Achse) die Zahlen aller Todesfälle nach irgendeiner Impfung zwischen 2010 und 2019. Die Anzahl der zugrundeliegenden Impfungen zwischen 2010 und 2019 dürfte die Anzahl der COVID-19-Impfungen nach wie vor deutlich übersteigen.

Man erkennt die um mehr als 1 Zehnerpotenz häufigeren Todesfallmeldungen im Vergleich zu allen Impfungen 2010-19. Dabei dürfte der Nenner bei allen Impfungen 2010-19 nach wie vor deutlich größer als die aller in den USA verabreichten Erstimpfung mit Comirnaty oder Spikevax sein.

Ebenfalls klar erkennbar ist, dass diese Problematik in Deutschland ein ähnliches Ausmaß wie in den USA hat. Berücksichtigt man die wesentlich kleinere deutsche Population, sieht dies in Deutschland sogar eher noch schlimmer aus als in den USA. Umgekehrt belegen diese Daten, dass sich die Melderaten zwischen USA und Deutschland nicht wesentlich unterscheiden.

Bild von Hands off my tags! Michael Gaida auf Pixabay

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Dr. Hans-Joachim Kremer verfügt über jahrzehntelange Erfahrung in der klinischen Forschung und ist als freiberuflicher Medical Writer tätig.

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