Der Elefant im Raum namens schwindende Immunität

Pfizer hat kürzlich ein neues Paper als Aktualisierung der klinischen Studie der derzeit laufenden Phase III der klinischen Studie seines Covid-Impfstoff veröffentlicht. Die Ergebnisse sind alles andere als aktuell und vor allem die Nachbeobachtung ist praktisch nicht erfolgt. Im British Medical Journal unterzieht Co-Herausgeber Professor Peter Doshi, die Veröffentlichung einer kritischen Bewertung.

Das Paper wurde am 28. Juli 2021 veröffentlicht. Doshi kritisiert, dass keine Daten zur Nachbeobachtung nach 10 Monaten enthalten sind. Der Preprint ist zwar neu, aber die darin enthaltenen Ergebnisse sind nicht besonders aktuell. Tatsächlich basiert das Papier auf demselben Stichtag (13. März 2021) wie die Pressemitteilung vom 1. April, und das Hauptergebnis der Wirksamkeit ist identisch: Behauptet wird 91,3 % Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatisches Covid-19 bei einer Nachbeobachtungszeit von „bis zu sechs Monaten”.

Seit der Veröffentlichung der Pressemeldungen von Pfizer und Moderna hören wir, dass ihre Präparate zu 95 % wirksam sind, wobei die Wirksamkeit gegen schwere Erkrankungen sogar noch höher ist (“100 % wirksam”, so Moderna).

Diese Behauptungen über die “95 %ige Wirksamkeit” hat Peter Doshi wie berichtet schon kurz nach der Notfallszulassung einer kritischen Würdigung unterzogen. Vor allem ist ihm dabei aufgefallen, das fast 10% der Studienteilnehmer mit vermuteten Infektionen ausgeschieden wurden. Hätte man alle angeblich unklaren Fälle mit bewertet, so wäre die Wirksamkeit nur zwischen 19 und 29 Prozent gelegen. Da das Minimum für eine Zulassung 50% ist, wären BioNTech und Pfizer damit durchgefallen.

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Eine Nachbeobachtung sollte sich nun gerade mit der Sorge der nachlassenden Wirksamkeit im Laufe der Zeit befassen. Doshi schreibt dazu:

“Nachlassende Immunität” ist ein bekanntes Problem bei Grippeimpfstoffen, wobei einige Studien bereits nach drei Monaten nahezu keine Wirksamkeit mehr zeigen, was bedeutet, dass ein früh verabreichter Impfstoff letztlich keinen Schutz mehr bietet, wenn die Grippesaison” einige Monate später eintritt. Wenn die Wirksamkeit des Impfstoffs mit der Zeit nachlässt, stellt sich die entscheidende Frage: Wie wirksam ist der Impfstoff, wenn eine Person dem Virus tatsächlich ausgesetzt ist? Im Gegensatz zu den Covid-Impfstoffen wurde die Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen immer über eine ganze Saison und nicht nur über ein paar Monate beurteilt.

Auch Doshi bezieht sich auf die Berichte des israelischen Gesundheitsministeriums. Offizielle Statements Anfang Juli besagten, dass die Wirksamkeit gegen Infektionen und symptomatische Erkrankungen auf 64 % gesunken ist. Ende Juli war sie auf 39 % gesunken, wo Delta der vorherrschende Stamm ist. Das ist bereits niedriger als für eine Zulassung erforderlich ist.

Bekanntlich hat Israel, das fast ausschließlich den Impfstoff von Pfizer verwendet, damit begonnen, allen Erwachsenen bereits ab 30 Jahren eine dritte “Auffrischungsdosis” zu verabreichen. Die USA werden ab dem 20. September 2021 für alle “vollständig geimpften” Erwachsenen acht Monate nach der zweiten Dosis ebenfalls eine dritte Spritze verlangen. Sowohl in Israel als auch in den USA gelten zweifach Geimpfte nach Ablauf der 6 oder 8 Monate als ungeimpft und der „Grüne Pass“ verliert die Gültigkeit.

Delta kann nicht verantwortlich sein

Nun schreibt Doshi über den Preprint von Pfizer, dass in den Daten zum Stichtag 13. März 2021 bereits Anzeichen für eine nachlassende Immunität zu erkennen waren.

“Von ihrem Höchststand nach Dosis 2”, schreiben die Studienautoren, “nahm die beobachtete Impfstoffwirksamkeit]ab.” Von 96 % auf 90 % (von zwei Monaten bis <4 Monate), dann auf 84 % (95 % CI 75 bis 90) “von vier Monaten bis zum Cut-off der Daten”, was nach Berechnung von Doshi etwa einen Monat später war.

Sehr eigenartig ist allerdings, dass die Daten erst Ende Juli veröffentlicht wurden, obwohl diese zusätzlichen Informationen Pfizer im April zur Verfügung standen.

Doshi dazu:

Und es ist schwer vorstellbar, wie die Delta-Variante hier eine wirkliche Rolle spielen könnte, denn 77 % der Studienteilnehmer kamen aus den Vereinigten Staaten, wo Delta erst Monate nach dem Cut-off der Daten festgestellt wurde.

Eine nachlassende Wirksamkeit kann weit mehr als nur eine kleine Unannehmlichkeit sein; sie kann das Risiko-Nutzen-Kalkül dramatisch verändern. Und was auch immer die Ursache sein mag – inhärente Eigenschaften des Impfstoffs, die Verbreitung neuer Varianten, eine Kombination aus beidem oder etwas anderes – unterm Strich müssen Impfstoffe wirksam sein.

Solange nicht in neuen klinischen Studien nachgewiesen wird, dass Auffrischungsimpfungen die Wirksamkeit um mehr als 50 % erhöhen, ohne dass es zu einer Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse kommt, ist unklar, ob die Impfserie mit zwei Dosen überhaupt die Zulassungsnorm der FDA nach sechs oder neun Monaten erfüllen würde.

Aber es geht noch weiter, denn die Studiengruppe wurde immer kleiner. Die Untersuchung über “sechs Monate” basiert auf den 7 % der Studienteilnehmer, die nach sechs Monaten noch verblindet waren. Pfizer hatte ab Dezember allen Studienteilnehmern erlaubt die Verblindung formal aufzuheben und die Placeboempfänger geimpft. Bis zum 13. März 2021 (Stichtag) wurden 93 % der Studienteilnehmer (41.128 von 44.060; Abb. 1) entblindet und wurden geimpft. Begründet wurde das mit der „hohen Wirksamkeit“ und deshalb sei es unethisch, diese Gruppe nicht ebenso zu schützen wie die anderen. (Dasselbe gilt für Moderna: Mitte April waren 98 % der Placebo-Teilnehmer geimpft worden.)

„8 % der BNT162b2-Empfänger und 6 % der Placebo-Empfänger hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥6 Monaten nach Dosis 2.” Obwohl also diese Vorabveröffentlichung ein Jahr nach Beginn der Studie erschien , enthält sie keine Daten über die Wirksamkeit des Impfstoffs nach sechs Monaten, also in dem Zeitraum, in dem die Wirksamkeit des Impfstoffs laut Israel auf 39 % gesunken ist.

Schwere Krankheit

Wie mehrfach berichtet häufen sich in den USA und vielen anderen Ländern die Nachrichten über steigende Fälle der Delta-Variante, auch unter den “Vollgeimpften”. Einige medizinische Kommentatoren geben jedoch eine optimistische Botschaft ab. Der ehemalige FDA-Kommissar Scott Gottlieb, der im Vorstand von Pfizer sitzt, sagte: “Erinnern Sie sich daran, dass die ursprüngliche Prämisse hinter diesen Impfstoffen war, dass sie das Risiko von Todesfällen, schweren Erkrankungen und Krankenhausaufenthalten erheblich reduzieren würden. Und das waren die Daten, die aus den ersten klinischen Studien hervorgingen.”

Doshi sagt dazu:

Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, schwere Erkrankungen zu untersuchen. In den Daten, die die EUA von Pfizer stützten, bezeichnete das Unternehmen selbst die Ergebnisse für den Endpunkt “schweres Covid-19” als “vorläufige Beweise”. Die Zahl der Krankenhauseinweisungen wurde nicht angegeben, und es gab keine Covid-19-Todesfälle.

Im Vorabdruck wird auf der Grundlage der gesamten Nachbeobachtungszeit eine hohe Wirksamkeit gegen “schweres Covid-19” berichtet (ein Ereignis in der geimpften Gruppe gegenüber 30 in der Placebogruppe), aber die Zahl der Krankenhauseinweisungen wird nicht angegeben, so dass wir nicht wissen, welche dieser Patienten, wenn überhaupt, krank genug waren, um eine Krankenhausbehandlung zu benötigen. In der Moderna-Studie zeigten die Daten im vorigen Jahr, dass 21 von 30 “schweren Covid-19”-Fällen nicht ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Und zur Verhinderung von Todesfällen durch Covid-19 gibt es zu wenige Daten, um Schlussfolgerungen zu ziehen – insgesamt drei Todesfälle im Zusammenhang mit Covid-19 (einer unter Impfstoff, zwei unter Placebo). Während der verblindeten Nachbeobachtung gab es aber insgesamt 29 Todesfälle – 15 in der Impfstoffgruppe, 14 in der Placebogruppe.

Und Doshi weiter:

Die entscheidende Frage ist jedoch, ob die in den Daten zum primären Endpunkt beobachtete nachlassende Wirksamkeit auch für die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen gilt. Leider werden in der neuen Vorabveröffentlichung von Pfizer die Ergebnisse nicht in einer Weise dargestellt, die eine Bewertung dieser Frage ermöglicht.

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