Healthy User Bias – Fundamentales Unwissen der Impfapostel

Der healthy user bias ist ein systematischer Fehler, der scheinbare Effekte von Interventionen in Beobachtungsstudien erzeugt. Ursache ist der Vergleich zwischen zwei Gruppen, von denen eine hinreichend gesund ist, um sich für die Intervention zu entscheiden. Die andere Gruppe enthält mehr schwer bis todkranke Personen. Dieser Fehler ist in den letzten Jahren weitgehend ignoriert worden, weswegen die Covid-Injektionen in Beobachtungsstudien besonders gut ausschauen.

Es gibt allerdings vereinzelte Studien, die darauf untersuchen und den healthy user bias jedes mal zeigen. Für kommende, angebliche Erfolge der Wissenschaft, die fast ausschließlich auf Beobachtungsstudien gründen, soll der healthy user bias deutlich stärker reklamiert und auf entsprechende Prüfungen zwecks Plausibilität unrealistisch beeindruckender Ergebnisse gepocht werden.

Verzerrung durch Gesundheitszustand

Scheinbar unendlich ist die Anzahl der Beobachtungsstudien, die seit 2021 die angeblich unbestreitbare Segnung der Covid-Injektionen wissenschaftlich bewiesen haben wollen. Nahezu alle haben eines gemeinsam. Sie ignorieren den einen systematischen Fehler bei präventiven Interventionen, der durchgehend vorhanden, relativ einfach erkennbar und doch kaum zu korrigieren ist. Die Rede ist vom healthy user bias, auch als healthy user effect bekannt.

Zu diesem Phänomen haben Shrank & al vor Jahren einen Beitrag verfasst, in dem Bedeutung und wesentliche Aspekte zusammengefasst werden. [1]

Sinngemäß übersetzt bedeutet healthy user bias (HUB) die Verzerrung durch Gesundheitsverhalten bzw. -zustand von untersuchten Personen. Bias bzw. Verzerrung bedeutet in der Epidemiologie einen systematischen Fehler, der einen Effekt (in Zahlen ausgedrückte Wirkung einer Intervention oder eines Risikofaktors) vom wahren Wert weg bewegt. Allermeist bedeutet dieses Wegbewegen, dass ein vermeintlicher Effekt erkannt wird, wo eigentlich keiner ist. Im Fall von Impfungen gibt es sogar die Sonderbezeichnung healthy vaccinee bias, was aber keinen Unterschied in der Bedeutung macht.

Die gewöhnliche Interpretation des HUB stellt darauf ab, dass es Menschen gibt, die aufgrund höheren Einkommens, höheren Sozialstatus, formal höherer Bildung und weiterer Faktoren einen allgemein “gesünderen” und auf Vorbeugung von Krankheit ausgelegten Lebensstil pflegen. Diese Leute entscheiden sich eher von selbst für vermeintlich vorbeugend wirksame Interventionen. Es liegt also ein allgemeiner gesundheitlicher Vorteil vor, der zu geringerem Aufkommen unerwünschter Endpunkte (schwere Krankheit, Tod) führt im Vergleich zu weniger privilegierten Menschen, die sich in geringerem Ausmaß um ihre Gesundheit kümmern. Greift man eine bestimmte Verhaltensweise heraus und vergleicht beide Gruppen, sieht es so aus, als wäre diese erfolgreich im Verhindern eines unerwünschten Endpunkts. Tatsächlich ist aber der allgemeine “Gesundheitsvorsprung” ausschlaggegebend.

Doch obwohl diese Interpretation durchaus mit der Wirklichkeit vereinbar ist, greift sie etwas kurz. Interessant wird es bei den Begriffen confounding by functional status bzw. confounding by selective prescribing. Confounding bias bedeutet Verzerrung durch Vermischung mit weiteren Variablen (neben der Intervention bzw. dem Risikofaktor), wobei man HUB durchaus als Variante von confounding bias verstehen kann. Beide genannten Verzerrungen sind im Grunde zwei Seiten einer Medaille, wobei auf den unmittelbaren Gesundheitszustand einer Person abgestellt wird. Der funktionale Status ist besser verständlich als Gesundheitszustand, d. h. ist ein Mensch zu gegebenem Zeitpunkt in der Lage, eine Intervention anzunehmen, oder so mit schwerer Krankheit beschäftigt, dass ihn die Intervention gar nicht kümmert. Selektives Verschreiben betrachtet das gleiche aus der Sicht des Arztes, d. h. ist ein Mensch zu gegebenem Zeitpunkt hinreichend gesund, dass die Gabe oder Empfehlung zu einer Intervention überhaupt in Betracht gezogen wird.

Ein auffälliges Beispiel ist die Grippe-Impfung. Bereits Anfang der 2000er Jahre haben einige Studien (siehe entsprechende Verweise in [1]) festgestellt, dass die Gesamtsterblichkeit bzw. all cause mortality (ACM) nach dieser Impfung außerhalb der Saison um 40-50% reduziert war, obwohl dies nicht plausibel ist. Man kann sich das in etwa so vorstellen, dass man zwei Gruppen aus älteren Menschen vorliegen hat. Die eine Gruppe ist allgemein recht gesund und erkennt die Grippe-Impfung als hilfreich an. Die meisten Leute nehmen sie in Anspruch. Im Lauf der kommenden Wochen versterben nur sehr wenige. Die andere Gruppe ist allgemein sehr gebrechlich, die meisten sind dement, haben Schmerzen oder liegen stark angeschlagen im Spitalsbett oder überhaupt auf der Intensivstation. Obwohl die Grippe-Impfung auch hier einen guten Ruf hätte, haben diese Leute zum Zeitpunkt der Entscheidung ganz andere Sorgen und lehnen ab (functional status). Womöglich erfolgt auch seitens Gesundheitsdienstleister gar nicht erst das Angebot, um nicht zusätzlich für Stress zu sorgen, oder weil das Ende des Lebens sowieso absehbar ist (selective prescribing). Im Lauf der kommenden Wochen versterben relativ viele.

Diese beiden Erscheinungen sind insofern trickreich, als sie vermeintlich starke Effekte von Interventionen auch über kurze Zeiträume (Wochen bis Monate) zeigen können.

Auf die in [1] vorgestellten Möglichkeiten zur Korrektur des HUB sei hier nicht näher eingegangen. Man kann sie sich zu Gemüte führen, aber keine überzeugt wirklich. Interessant wird es bei der Möglichkeit, wie man ein Ergebnis auf HUB testen kann. Die Rede ist von sogenannten Sensitivitätsanalysen. Dieses Wortungetüm bedeutet allerdings nur eine Prüfung auf Plausibilität bzw. Sinnhaftigkeit eines Ergebnisses. Eine einheitliche Methode steckt nicht dahinter, solche Analysen handhaben die Gestalter einer Studie wie es ihnen sinnvoll erscheint. Eine denkbar einfache Möglichkeit ist, statt dem Endpunkt von Interesse (z. B. Tod durch Covid-19 im Fall der Covid-Impfung) einen ganz anderen Endpunkt zu wählen, der unmöglich mit der Intervention zu tun haben kann (z. B. Tod durch Non-Covid-19 bzw. alles andere im Fall der Covid-Impfung).

Impfjubel im Tunnelblick

Und hier kommen wir zum Thema Sensitivitätsanalysen in den Jubelstudien zu den Covid-Injektionen. Wie eingangs schon erwähnt, wird hier großräumig weggeschaut. Allenfalls findet man solche Analysen mit willkürlichen und sinnbefreiten Variablen. Aufgrund der schieren Menge dieser mangelhaften Studien sei auf solche nicht gesondert verwiesen. Für einen Überblick genügt der Aufruf von Google Scholar und die Eingabe einer Stichwortreihe à “Covid-19 vaccines effectiveness” oder ähnlichem.

Die Anzahl der Studien, die eine ernsthafte Sensitivitätsanalyse vornehmen, also auf Non-Covid-Sterblichkeit oder ACM prüfen, hält sich in engen Grenzen.

So haben zuletzt Hoeg & al in einer Reaktion auf eine Studie im New England Journal of Medicine mit einem healthy vaccinee bias argumentiert, nachdem sie die Zusatzergebnisse dieser Studie näher angesehen haben. In jener Studie geht es allerdings nicht um Geimpft vs. Ungeimpft, sondern um Geboostert vs. Nicht-Geboostert. Der scheinbare Booster-Schutz gegen Tod durch Covid-19 wird mit 90% angegeben, der von Hoeg & al ermittelte Effekt gegen Non-Covid-Sterblichkeit beträgt immerhin 95%. [2]

Eine Untersuchung von Benbassat & al hat sich nur auf die Non-Covid-Sterblichkeit konzentriert und dabei neben einer Reihe anderer Parameter für keine oder eine Injektion eine Odds Ratio von 1,62 festgestellt. Das entspricht einem Impfschutz von 38,3% ( (1 – 1,62^-1) * 100). Dieser Effekt ist zwar nicht sehr eindrucksvoll, aber statistisch signifikant (kein p-Wert angegeben, aber die Untergrenze des Konfidenzintervalls ist deutlich von 1 entfernt). Demnach liegt ein HUB vor. [3]

Eine relativ neue Studie von Xu & al hat ebenfalls einen HUB ermittelt, wenn sie auch eigentlich etwas anderes bezweckt hat. Hier werden anhand der Produkte von BioNTech/Pfizer, Moderna sowie Johnson&Johnson Einfach- und Zweifach-Injektion jeweils mit Nicht-Injektion verglichen. An statistischen Methoden werden einige Register gezogen. Datensätze von Personen werden einem weighting unterzogen, d. h. es wird anhand eines Algorithmus ein Schätzer ermittelt, der die Werte eines Datensatzes umso mehr erhöht, je höher die Wahrscheinlichkeit ist, die Intervention zu bekommen. Die verwendeten Variablen umfassen Gebrechlichkeit, Vorerkrankungen, bisherige Spitalsaufenthalte und weitere gesundheitsbezogene Parameter. Sieht man sich die Methodik an, so schaut die Studie nach einer derjenigen aus, für deren Durcharbeit man schonmal einen halben oder sogar ganzen Arbeitstag investiert. Und dennoch beträgt der unplausible Impfschutz gegen Non-Covid-Mortalität und ACM über fast alle Produkte und Impfgruppen 50% und aufwärts. Auch die Ergebnisse ohne weighting-Verfahren schauen nicht nennenswert anders aus. Die relevanten Ergebnisse sind in Tabelle 7 ersichtlich. Diese Studie zeigt besonders deutlich, dass die üblichen gesundheitsbezogenen Variablen nicht ausreichen, um einen vorhandenen HUB zu korrigieren. [4]

Eine Untersuchung in preprint von Donzelli & al hat es in sich. Eigentlich will man hier zeigen, dass durch die Impfung keine erhöhte ACM besteht, und analysiert dazu die Daten des britischen Statistikamtes ONS. Dabei hat sich aber was Interessantes gezeigt. Ein deutlicher Impfschutz gegen ACM ist zunächst präsent, nimmt aber im Lauf der Zeit ab und verkehrt sich sogar ins Gegenteil. Besonders aufschlussreich ist die Abbildung 4, welche die ersten fünf Monate für 2021 und 2022 vergleicht. Anhand solcher Zeitverläufe kann man gut sehen, dass der scheinbare Effekt aus confounding by functional status bzw. confounding by selective prescribing nach Wochen oder Monaten erschöpft ist. Bezüglich des Anteils an schwer kranken Menschen gleichen sich beide Gruppen (Intervention und Nicht-Intervention) an bzw. steigt in der Interventionsgruppe deren Zahl sogar an. Demnach muss ein erhöhtes Sterberisiko in einer Impfgruppe nicht notwendigerweise (allein) an der Impfung liegen, aber einen HUB kann man nicht mehr bestreiten. [5]

Eine methodisch nicht besonders eindrucksvolle Studie in preprint von Hulme & al zeigt ebenfalls einen HUB. Der Beobachtungszeitraum beträgt nur wenige Wochen, Bewohner und Personal von Alters- und Pflegeheimen wurden ausgeschlossen, die Intervention ist der Booster gegenüber zwei Injektionen als Kontrolle. Sieht man von diesen Einschränkungen ab, sprechen die Ergebnisse eine eindeutige Sprache. Der Effekt des Boosters bezüglich Covid- und Non-Covid-Sterblichkeit ist praktisch gleich. [6]

Zu guter letzt sei auf eine Studie von de Gier & al verwiesen. Hier wird besonders stark stratifiziert nach Hersteller, Alters- sowie Personengruppen und Zeitabstand zur letzten Injektion. Besonders die Zeitabstände zwischen den Analysen auf Covid- und Non-Covid-Sterblichkeit sind nicht einheitlich, was die Interpretation erschwert. Dennoch erkennt man, dass der vermeintliche Impfschutz in beiden Fällen einen ähnlichen Verlauf nimmt, ebenso ist ein Abwärtstrend über die Zeit erkennbar (Abbildung 2). Ähnlich schützen die Injektionen vermeintlich besser vor Nicht-Covid-Tod wenn man eine Injektion mit Nicht-Injektion, zwei Injektionen mit einer bzw. drei Injektionen mit zwei vergleicht (Abbildungen 4-6). Letztere Ergebnisse weisen besonders darauf hin, dass ein allfälliger HUB an jedem Entscheidungspunkt für den Verbleib bei einer Intervention (z. B. Entscheidung für den nächsten Booster) erneuert wird. [7]

Schlussfolgerung

Die hier präsentierte Liste an Studien, die einen HUB zeigen, erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Der Verfasser versteigt sich allerdings zu der Behauptung, dass es gegen Ende 2023 allenfalls noch eine Handvoll weiterer solcher Ergebnisse gibt.

Es ist auch ersichtlich, dass abgesehen von [2] keine der Studien den ureigenen Zweck verfolgt hat, einen HUB zu zeigen oder zu widerlegen. Es sollte gezeigt werden, dass die Impfung nicht zu erhöhter Non-Covid-Sterblichkeit oder ACM führt, wobei [3] und [4] ausdrücklich auf HUB als zusätzlichen Zweck abstellen.

Doch darin liegt ein Fallstrick. Den HUB haben bisher alle Studien gezeigt, die es darauf angelegt haben. Aber die Schlussfolgerung, dass die Impfung in Bezug auf Todesfälle durch andere Ursachen sicher ist, gilt natürlich nicht. Das ist ja der Kern des HUB. Er beruht auf dem erwähnten “Vorsprung” an Gesundheit. Dieser Vorsprung kann durch eine schädliche Intervention verringert werden. Im Vergleich zu einer Gruppe mit vergleichsweise hohem Anteil an schwer- oder todkranken Menschen wird die Interventionsgruppe immer noch gut ausschauen. So schädlich ist noch keine Injektion gewesen. Dass die Injektionen aber Schaden anrichten, darauf weist sehr wohl der Umstand hin, dass sich der anfängliche HUB im Zeitverlauf sogar umkehrt und nach einigen Wochen bis Monaten die Nicht-Injektions-Gruppen geringere Sterblichkeit aufweisen.

Der HUB spielt besonders bei Beobachtungsstudien eine Rolle. In klinisch-experimentellen Studien bzw. randomized controlled trials (RCT) kann er als ausgeschlossen gelten. Hier sei auf ein Cochrane-Review zu den RCT aller oder der meisten Covid-Impfstoffe verwiesen. [8]

In diesem Review verbirgt sich nämlich ein weiteres Argument für ein umfassendes Vorkommen von HUB. Obwohl dessen Autoren die Bedeutung der ACM herunterspielen, zeigt sich doch, dass insbesondere die gängigen mRNA-basierten Injektionen keinen signifikanten Unterschied bezüglich ACM machen. Die Betrugs- und Manipulationsvorwürfe sowohl gegen BioNTech/Pfizer als auch gegen Moderna sind dem Verfasser bekannt, seien aber hier dahingestellt. Die Botschaft ist, dass man nicht einfach sagen kann, dass die Impfstoffe sicher sind, weil bezüglich ACM kein Unterschied besteht. Vielmehr hätte bezüglich dem Tod als wichtigstem klinischen Endpunkt gerade ein Unterschied gezeigt werden müssen. Dadurch sind die Injektionen schon aus den RCT heraus mindestens wirkungslos. Eben jener nicht festgestellte Unterschied bezüglich ACM in den RCT untermauert zusätzlich das Vorhandensein eines HUB in Beobachtungsstudien, in denen auf einmal bisweilen enorme Unterschiede erkannt worden sind.

Für die pandemische Iteration ab 2020 mag es zu spät sein, das Interesse an weiteren Injektionen in den Bevölkerungen der ganzen Welt nähert sich dem Nullpunkt. Es darf gemutmaßt werden, ob eine weitere Iteration in den kommenden Jahren ansteht. Falls ja und falls bezüglich beliebiger, fast ausschließlich auf Beobachtungsstudien beruhender Interventionen wieder das Credo der einigen Wissenschaft auf und ab gebetet wird, mögen der healthy user bias und die unter diesem Begriff subsumierten Verzerrungen ein starkes Argument sein, um sinnvolle Prüfungen auf Plausibilität einzufordern, bevor abermals Maßnahmen, Pflichten und totalitäre Anwandlungen auf Scheineffekte gegründet werden.

Quellenangaben

[1] Shrank W & al. Healthy User and Related Biases in Observational Studies of Preventive Interventions: A Primer for Physicians. J Gen Intern Med 26(5), pp 546–550, 2011. DOI: 10.1007/s11606-010-1609-1

[2] Hoeg & al. Potential “Healthy Vaccinee Bias” in a Study of BNT162b2 Vaccine against Covid-19. N Engl J Med 389, pp 284-285, 2023. DOI: 10.1056/NEJMc2306683

[3] Benbassat J & al. COVID-19 vaccination is associated with reduced non-COVID in-hospital mortality. Prev Med 164, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ypmed.2022.107326

[4] Xu S & al. A safety study evaluating non-COVID-19 mortality risk following COVID-19 vaccination. Vaccine 41(3), pp 844-854, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.12.036

[5] Donzelli A & al. All-Cause Mortality According to COVID-19 Vaccination Status: an analysis of the UK Office for National Statistics Public Data. Preprints, 2023. DOI: https://doi.org/10.20944/preprints202302.0414.v1

[6] Hulme W & al. Effectiveness of BNT162b2 booster doses in England: an observational study in OpenSAFELY-TPP. MedRxiv, 2022. online: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.06.22276026v1

[7] de Gier B & al. Effect of COVID-19 vaccination on mortality by COVID-19 and on mortality by other causes, the Netherlands, January 2021–January 2022. Vaccine 41(31), pp 4488-4496, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.06.005

[8] Grana C & al. Efficacy and safety of COVID‐19 vaccines. Cochrane Database of Systematic Reviews 12, No CD015477, 2022. DOI: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD015477

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Thomas H. ist Naturwissenschafter, ITler und aktiv im Grünen Verein für Grundrechte und Informationsfreiheit (GGI).

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